07/febbraio 2020, Milano. Un importante studio clinico di fase III coordinato dal San Raffaele Diabetes research Institute  è stato pubblicato sulla rivista ad alto impatto Diabetes Care e fa il punto sulla procedura, confermandone il beneficio nei pazienti più gravi ma anche ottenendo risultati sulla poca efficacia  di un potenziale farmaco che prometteva di migliorare l’attecchimento del trapianto

Nelle persone affette da forme gravi di diabete di tipo 1 – dipendenti dalle iniezioni di insulina e con episodi severi di ipoglicemia – il trapianto di isole pancreatiche può fare la differenza. Ma i suoi effetti terapeutici sono ridotti dalla difficoltà di attecchimento delle cellule trapiantate. Uno studio clinico multicentrico di fase III coordinato dal professor Lorenzo Piemonti, direttore del Diabetes Research Institute dell’IRCCS Ospedale San Raffaele di Milano, ha testato l’efficacia di una promettente molecola anti-infiammatoria nel migliorare l’efficacia della procedura. Secondo i risultati della ricerca – la prima del suo genere per dimensione e accuratezza, pubblicata oggi sulla prestigiosa Diabetes Care – non ci sono però differenze significative tra l’impiego della molecola e il placebo, al contrario di quanto ottenuto precedentemente nel modello animale della malattia e nel primo studio clinico pilota. I risultati ottenuti tracciano la strada per le prossime ricerche e confermano la straordinario potenziale terapeutico del trapianto di isole pancreatiche.

Come funziona e quando viene eseguito il trapianto di isole

Il diabete di tipo 1 è una malattia autoimmune: il sistema immunitario di chi ne è affetto riconosce e attacca per errore le cellule beta presenti sul pancreas. Si tratta dell’unico tipo di cellule in grado di produrre un ormone fondamentale, l’insulina. Senza l’insulina infatti l’organismo non è in grado di utilizzare gli zuccheri presenti nel sangue per produrre energia.

Di fatto l’unica terapia disponibile oggi consiste nel controllare continuamente il livello della glicemia nel sangue e nell’iniettare l’ormone dall’esterno quando necessario. Nei pazienti più gravi, a causa di un metabolismo degli zuccheri fuori controllo, si possono verificare dei gravi episodi di ipoglicemia a seguito delle iniezioni di insulina: il livello degli zuccheri nel sangue crolla improvvisamente, con potenziali effetti letali se non si interviene in modo tempestivo.

Per questa categoria di persone il trapianto di isole è un’opzione terapeutica valida. Consiste nel trapiantare le cellule beta del pancreas da uno o più donatori sul fegato del paziente. La procedura potrebbe potenzialmente curare il diabete di tipo 1 se le cellule beta del donatore continuassero a funzionare come in una persona sana, producendo l’insulina quando richiesto. Purtroppo però, durante la procedura, nonostante l’impiego di farmaci immunosoppressivi, solo il 25% delle cellule beta riescono ad attecchire, e ancor meno resistono negli anni successivi all’intervento. Il risultato è che pur risolvendo nella stragrande maggioranza dei casi gli eventi di ipoglicemia acuta, i pazienti a lungo andare tornano a essere dipendenti dalle iniezioni di insulina.

L’obiettivo e i risultati dello studio

Una crescente mole di ricerche dimostra che alla base della difficoltà di attecchimento del trapianto ci siano sia i fenomeni antinfiammatori e autoimmuni tipici del diabete di tipo 1, sia quelli legati alla reazione di rigetto al trapianto.  Ecco perché i medici e i ricercatori impegnati nel migliorare l’efficacia della procedura stanno cercando delle molecole anti-infiammatorie in grado di controllare meglio il sistema immunitario e proteggere così le preziose cellule beta del donatore durante il trapianto. Tra le molecole più promettenti c’è Reparixin, oggetto dello studio appena pubblicato, che ha coinvolto 51 pazienti tra l’ottobre del 2012 e il marzo del 2015, divisi tra il gruppo che ha ricevuto la molecola e quello di controllo, trattato con il placebo.

“Si tratta di una molecola che ha suscitato grande interesse per i primi risultati positivi ottenuti negli studi condotti sui modelli animali e poi in un primo studio pilota condotto su pochi pazienti”, spiega Lorenzo Piemonti, che ha guidato lo studio multicentrico di fase III sulla molecola. “Purtroppo lo studio appena concluso non ha confermato le aspettative”.

Lo studio non evidenza infatti differenze statisticamente significative tra l’effetto del placebo e Reparixin sull’attecchimento delle cellule beta, mentre conferma l’efficacia della procedura nei pazienti affetti da gravi episodi di ipoglicemia, episodi che in più del 70% dei casi non si presentano più dopo il trapianto.

L’importanza dello studio e i prossimi passi

Lo studio condotto è il primo trial clinico di fase III multicentrico e in doppio cieco a confrontare diverse modalità di trapianto di isole pancreatiche ed è solo il terzo riguardante la procedura in generale, l’unico a coinvolgere sia centri europei che americani. La ragione del ridotto numero di studi in questo campo è dovuta alla complessità dell’intervento e alla rarità dei pazienti che possono essere candidati.

“Si tratta di un lavoro molto importante, non solo perché ha confermato in modo rigoroso e solido l’efficacia della procedura nel gruppo di pazienti su cui è attualmente indicata, ma anche per il risultato negativo relativo alla molecola che abbiamo testato, perché anche i risultati negativi ci indicano le strade da percorrere nel futuro ed escludono i percorsi a fondo chiuso”, spiega Lorenzo Piemonti.

Nonostante non sia risultata più efficace del placebo nell’insieme dei pazienti trattati, la molecola testata sembra infatti funzionare in un sottogruppo dei pazienti arruolati, trattato con un particolare tipo di immunosoppressivo tra quelli disponibili per la preparazione al trapianto. “Studi futuri su Reparixin dovranno concentrarsi su questa combinazione di farmaci, che non a caso è anche quella che era stata utilizzata nello studio pilota. Come sempre la realtà è più complessa di quanto non sembri e individuare trattamenti specifici per sotto gruppi di pazienti è il passo futuro per aumentare il successo di questa procedura”.

Targeting CXCR1/2 Does Not Improve Insulin Secretion After Pancreatic Islet Transplantation: A Phase 3, Double-Blind, Randomized, Placebo-Controlled Trial in Type 1 Diabetes. Maffi P, Lundgren T, Tufveson G, Rafael E, Shaw JAM, Liew A, Saudek F, Witkowski P, Golab K, Bertuzzi F, Gustafsson B, Daffonchio L, Ruffini PA, Piemonti L; and the REP0211 Study Group; REP0211 Study Group. Diabetes Care. 2020 Feb 4. pii: dc191480. doi: 10.2337/dc19-1480. [Epub ahead of print]