Milano, 6 Novembre 2019. Pubblicati su Nature Genetics i risultati di uno studio sui meccanismi in grado innescare la morte delle cellule che producono insulina del pancreas in risposta all’infiammazione. Il lavoro è frutto della collaborazione internazionale di ricercatori spagnoli (Barcelona:  Josep Carreras Leukaemia Research Institute, CIBERDEM, Institució Catalana de Recerca i Estudis Avançats, University of Barcelona; Madrid:  Centro de Investigación Biomédica en Red Cáncer, Badalona: Germans Trias i Pujol University Hospital and Research Institute), belgi (Université Libre de Bruxelles), italiani (San Raffaele Diabetes Research Institute di Milano e Università di Pisa), inglesi (NIHR Oxford Biomedical Research Centre) e statunitensi (Pacific Northwest National Laboratory, Richland).

Nel diabete di tipo 1, il sistema immunitario distrugge selettivamente le cellule producenti insulina del pancreas (cellule beta) privando la capacità di questo organo di produrre insulina e controllare la glicemia.  L’attacco immunitario contro le cellule beta del pancreas è orchestrato dalle cellule T e B, cellule del sistema immunitario. Queste cellule si infiltrano nelle isole pancreatiche e, rilasciando alcune proteine infiammatorie (citochine e chemochine),  “dialogano” con le cellule beta. Qualche equivoco in questo “dialogo” è ciò che alla fine può causare la perdita di funzione e la morte delle cellule beta. Per testare i meccanismi alla base di questo  dialogo, sono stati analizzati i cambiamenti nell’espressione genica, nella produzione di proteine ​​e nella struttura del DNA nelle cellule beta esposte a citochine infiammatorie.

Lo studio ha mostrato che l’esposizione alle citochine infiammatorie modifica la regolazione dei geni nelle cellule beta e influisce sul funzionamento delle stesse. Sono state mappate circa 3.600 regioni nel DNA non codificante che si attivano nelle isole pancreatiche osservando che l’esposizione a citochine infiammatorie induce cambiamenti nel ripiegamento del DNA, permettendo a queste regioni non codificanti di entrare in contatto con i loro geni bersaglio. Di conseguenza, migliaia di geni vengono attivati ​​e tradotti in proteine. Lo studio ha scoperto che varianti genetiche correlate ad un aumentato rischio di sviluppare il diabete di tipo 1 si trovano in queste regioni del genoma appena mappate. “Le varianti di DNA in tali elementi regolatori possono influenzare la capacità delle cellule produttrici di insulina di reagire a un ambiente infiammatorio” – afferma Lorenzo Piemonti, direttore del Diabetes Research Institute di Milan e uno dei coautori – “questa conoscenza ci permetterà di comprendere i meccanismi dettagliati con cui specifiche varianti di DNA predispongono al diabete di tipo 1 “. Nella ricerca del motivo per cui alcune persone sviluppano questa forma di diabete, i ricercatori avevano identificato più di 60 regioni sul genoma in cui vi sono varianti genetiche associate a un rischio maggiore di sviluppare il diabete di tipo 1, ma le cui funzioni non sono ancora note. “La maggior parte di queste varianti si trova in sequenze di DNA che non codificano per le proteine ​​e quindi venivano generalmente scartate come DNA spazzatura” – spiega Piemonti – “oggi stiamo scoprendo sempre più che queste regioni sono in realtà significative e ricche di sequenze regolatorie che agiscono come “interruttori” e controllano quali geni siano attivati ​​e disattivati”.

Ora che si sono mappati gli interruttori che attivano i geni che rispondono a un ambiente infiammatorio nelle isole pancreatiche, sarà molto più semplice testare diverse ipotesi su come le varianti genetiche comuni influenzano le cellule delle isole nel diabete di tipo 1. Il lavoro futuro sarà quello di esaminare diversi modi in cui il sistema immunitario stressa le cellule beta nelle fasi della malattia.

Il Diabetes Research Institute ringrazia Lorenzo Pasquali che ha coordinato questo importante lavoro e con cui da anni è aperta una collaborazione per comprendere meglio i meccanismi alla base dello sviluppo del diabete. Lorenzo Pasquali, italiano di nascita, ha conseguito laurea in medicina e PhD a presso l’Università di Genova. Dopo un esperienza americana presso l’Università di Pittsburgh ha insediato il suo gruppo di ricerca a Barcellona.

Ramos-Rodríguez M, Raurell-Vila H, Colli ML, Alvelos MI, Subirana-Granés M, Juan-Mateu J, Norris R, Turatsinze JV, Nakayasu ES, Webb-Robertson BM, Inshaw JRJ, Marchetti P, Piemonti L, Esteller M, Todd JA, Metz TO, Eizirik DL, Pasquali L. The impact of proinflammatory cytokines on the β-cell regulatory landscape provides insights into the genetics of type 1 diabetes. Nat Genet. 2019 Nov 1. doi: 10.1038/s41588-019-0524-6. [Epub ahead of print] PubMed PMID: 31676868.