Lo studio dei meccanismi all’origine del diabete di tipo 1 – una delle malattie croniche autoimmuni più frequenti e debilitanti – si è a lungo concentrato sul ruolo dei linfociti T, considerati, già a partire dagli anni ’70, i responsabili fondamentali dell’attacco del sistema immunitario ai tessuti del pancreas. Una ricerca coordinata da Manuela Battaglia, vicedirettrice del Diabetes Research Institute (DRI) dell’Ospedale San Raffaele, svolta con la preziosa collaborazione delle Unità di Pediatria e Ortopedia infantile dell’Ospedale San Raffaele e con altri centri di ricerca internazionali, suggerisce il ruolo determinante di un gruppo di cellule a lungo ignorate in questo campo: i neutrofili. I risultati dello studio, pubblicato oggi su JCI Insights , potrebbero cambiare la nostra comprensione del diabete di tipo 1 e aprire nuove prospettive per prevenire e combattere la malattia.

Il diabete di tipo 1 è una malattia autoimmune in cui il sistema immunitario riconosce come una minaccia le cellule beta del pancreas e le attacca. Queste cellule sono le uniche dell’organismo in grado di produrre l’insulina, un ormone fondamentale per il metabolismo dello zucchero e la sua trasformazione in energia. Al momento, l’unica terapia disponibile per chi soffre della malattia consiste in iniezioni giornaliere di questo ormone, la cui mancanza diventa letale nel giro di poche ore.

Se negli ultimi decenni gli sforzi della ricerca nel campo del diabete di tipo 1 si sono concentrati sullo studio dei linfociti T, il ruolo di altre cellule del sistema immunitario, come i neutrofili, è stato per lo più ignorato. A differenza delle cellule T, che costituiscono la cosiddetta immunità adattativa – quella parte del sistema immunitario che ci permette di sviluppare risposte specifiche basate sull’interazione con l’ambiente e di generare la memoria immunologica – i neutrofili sono tra i principali effettori dell’immunità innata, che consente invece al nostro organismo di rispondere a una minaccia in modo rapido e aggressivo, ma poco specifico. Negli ultimi anni lo studio del comportamento dei neutrofili nel contesto di malattie autoimmuni come il lupus sistemico o la sclerodermia ha riacceso l’attenzione dei ricercatori verso queste cellule, che sembrano svolgere un ruolo fondamentale nella lesione dei tessuti e nell’innesco del processo infiammatorio.

Nello studio appena pubblicato, grazie alla collaborazione con TrialNet, il gruppo di Manuela Battaglia ha potuto analizzare i campioni di sangue di 389 persone a rischio di sviluppare il diabete di tipo 1,dimostrando che le persone con meno neutrofili in circolo sono anche quelle con le cellule beta meno funzionanti. “La riduzione del numero di neutrofili nel sangue è cioè proporzionale all’incapacità del pancreas di produrre insulina” spiega Manuela Battaglia. Incuriositi da questo risultato i ricercatori hanno analizzato sezioni di pancreas raccolte da tutto il mondo da donatori appartenenti a 4 stadi diversi di sviluppo della malattia. “L’analisi dei tessuti ha dimostrato che già nei pazienti a rischio si osserva la progressiva infiltrazione del pancreas da parte dei neutrofili”. Non solo, ma nei tessuti si vedono anche i segni della presenza di NETs, un fenomeno per il quale i neutrofili rilasciano all’esterno il contenuto del loro nucleo, compreso il DNA, attivando processi infiammatori e aumentando il rischio di autoimmunizzazione.

Infine, attraverso lo studio del profilo di espressione genica dei neutrofili raccolti nei campioni di sangue –svolta in collaborazione con il Benaroya Research Institute di Seattle – i ricercatori del San Raffaele hanno dimostrato che già nei pazienti a rischio per familiarità i neutrofili appaiono alterati rispetto a quelli di soggetti in salute e non a rischio. Questo particolare profilo di espressione genica, che in sostanza descrive un’attività anomala dei neutrofili – quali proteine producono e in che quantità – precede la produzione degli auto-anticorpi specifici per il diabete e anche l’attivazione dei linfociti T, e potrebbe indicare un ruolo primigenio dei neutrofili nella patogenesi del diabete di tipo 1.

“Presi nel loro complesso, i risultati dello studio suggeriscono un nuovo ruolo fondamentale per i neutrofili nello sviluppo del diabete di tipo 1. Si tratta di un ruolo che non possiamo più ignorare se vogliamo comprendere la malattia e sconfiggerla” conclude Manuela Battaglia. “Ci auguriamo che questi risultati vengano presto confermati e ampliati da altri gruppi di ricerca e alimentino nuovi percorsi di indagine, di cui la ricerca sul diabete ha bisogno oggi più che mai”.

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Abnormal neutrophil signature in the blood and pancreas of presymptomatic and symptomatic type 1 diabetes. JCI Insight. 2018; 3(18): e122146

Vecchio¹, Nicola Lo Buono¹, Angela Stabilini¹, Laura Nigi², Matthew J. Dufort³, Susan Geyer⁴, Paola Maria Rancoita⁵, Federica Cugnata⁵, Alessandra Mandelli¹, Andrea Valle¹, Pia Leete⁶, Francesca Mancarella², Peter S. Linsley³, Lars Krogvold⁷, Kevan C. Herold⁸, Helena Elding Larsson⁹, Sarah J. Richardson⁶, Noel G. Morgan⁶, Knut Dahl-Jørgensen⁷, Guido Sebastiani², Francesco Dotta², Emanuele Bosi^1,10,11, the DRI_Biorepository Group¹², the Type 1 Diabetes TrialNet Study Group¹³, and Manuela Battaglia^1,11

1. Diabetes Research Institute, IRCCS San Raffaele Scientific Institute, Milan, Italy.
2. Diabetes Unit, Department of Medicine, Surgery and Neuroscience, University of Siena, and Fondazione Umberto Di Mario ONLUS c/o Toscana Life Science, Siena, Italy.
3. Systems Immunology Division, Benaroya Research Institute, Seattle, Washington, USA.
4. University of South Florida, TNCC, Tampa, Florida, USA.
5. Centre of Statistics for Biomedical Sciences (CUSSB), Vita-Salute San Raffaele University, Milan, Italy.
6. Institute of Biomedical and Clinical Sciences, University of Exeter Medical School, RILD Building Barrack Road, Exeter, Devon, United Kingdom.
7. Pediatric Department, Oslo University Hospital HF, Oslo, Norway; Faculty of Medicine, University of Oslo, Oslo, Norway.
8. Departments of Immunobiology and Internal Medicine, Yale University, New Haven, Connecticut, USA.
9. Department of Clinical Sciences, Lund University/CRC, Skane University Hospital SUS, Malmo, Sweden.
10. Vita-Salute San Raffaele University, Milan, Italy, and the Department of Internal Medicine, IRCCS San Raffaele Hospital, Milan, Italy.
11. TrialNet Clinical Center, IRCCS San Raffaele Hospital, Milan, Italy.
12. The DRI_Biorepository Group is detailed in the Supplemental Acknowledgments.
13. The Type 1 Diabetes TrialNet Study Group is detailed in the Supplemental Acknowledgments.